Aandoeningen

XY Gonadale Dysgenesie

Bij XY gonadale dysgenesie of syndroom van Swyer is de geslachtsontwikkeling al vroeg tijdens de zwangerschap in vrouwelijke richting verlopen. Lees meer

Androgeenongevoeligheidsyndroom

De naam Androgeenongevoeligheidsyndroom geeft precies weer wat AOS inhoudt: onze lichamen zijn ongevoelig voor androgenen, ofwel ‘mannelijke hormonen’. Lees meer
 

46, XY ovotesticulaire DSD

Ovotesticulaire DSD is een zeer zeldzame variatie van geslachtsdifferentiatie (3-10% van DSD variaties) en wordt gekarakteriseerd door de gelijktijdige aanwezigheid van zowel gedifferentieerd ovarium- als testisweefsel in één of beide gonaden. De genitalia zijn atypisch. Er komt een groot aantal karyotypes in het algemeen voor bij de ovotesticulaire DSD variaties. Het 46, XY karyotype echter is zeer zeldzaam en vormt slechts 7% van het hele spectrum aan ovotesticulaire karyotypes. Meestal is het een mozaïek van 46, XX/46, XY.

Een aantal oorzaken zijn geassocieerd met 46, XY ovotesticulaire DSD, zoals mutaties in het SRY gen (meestal geassocieerd met XY gonadale dysgenesie). Ook SOX9 mutaties zijn gevonden.

• Vaak geven bevindingen bij lichamelijk onderzoek van de pasgeborene aanleiding voor de (kinder)arts om nader onderzoek te doen dat leidt tot de diagnose. Soms blijven lichamelijke afwijkingen onopgemerkt totdat in de puberteit progressieve virilisatie optreedt, of stelt de kinderarts of gynaecoloog de diagnose pas bij onderzoek in verband met het uitblijven van de eerste menstruatie.
• Afhankelijk van de mate van testosteronproductie kunnen grote variaties bestaan in de uitwendige geslachtsorganen, uiteenlopend van een vrouwelijk geslacht met een vergrote clitoris, tot een mannelijk geslacht met ernstige hypospadie (plasbuis eindigt niet op top van penis). Soms is een baarmoeder aanwezig.
• Geslachtstoewijzing kan zowel mannelijk als vrouwelijk zijn. Genderdysphorie komt in 1% van de 46, XY ovotesticulaire DSD gevallen voor. Kinderen met virilisatieverschijnselen bij de geboorte hebben meer kans om later een mannelijke genderidentiteit te ontwikkelen.

 

Stoornissen in de androgeen synthese

 

17β-HSD-3 deficiëntie (17β-HSD-3)

Het 17β-Hydroxy Steroid Dehydrogenase type-3 enzym is nodig voor de omzetting van androsteendion in testosteron. Het type 3 enzym komt uniek tot expressie in de testis. Een deficiëntie in dit enzym resulteert in een afgenomen testosteronsynthese uit de Leydigcellen in de testis. Dit heeft een ongunstige invloed op de ontwikkeling van de interne en externe genitaliën. De oorzaak van deze deficiëntie zijn mutaties in het HSD17B3 gen dat codeert voor dit enzym.

De aandoening is erfelijk en autosomaal recessief. Indien beide ouders drager zijn, is de kans op een aangedaan kind 25%.

In de meeste gevallen heeft de pasgeborene vrouwelijke externe genitalia, eventueel met een clitoromegalie en/of gefuseerde schaamlippen. De vagina eindigt blind. Bij sommige kinderen is er sprake is van een atypisch genitaal.

Als er sprake is van een vrouwelijk geslacht en de diagnose niet bij de geboorte wordt gesteld, komt de diagnose meestal pas in de puberteit aan het licht wanneer er sprake blijkt van een clitoromegalie, overmatige mannelijke beharing (hirsutisme) en uitblijven van de menstruatie. Ook virilisatie (oa stemverlaging) door progressieve testosteron produktie kan in de puberteit aanleiding zijn voor nader onderzoek.

Er vindt geen normale ontwikkeling plaats van de interne genitalia. Uterus en eileiders zijn afwezig. Er zijn niet-ingedaalde testes in de buik.

De meeste kinderen krijgen het vrouwelijke geslacht toegewezen. Door de blootstelling aan testosteron en virilisatie in de puberteit kan het voorkomen dat de betrokkene tijdens de adolescentie een mannelijke genderidentiteit ontwikkelen.

 

5α-Reductase-2 deficiëntie (5α-RD-2)

Bij deze 46,XY DSD variant bestaat er een deficiëntie in het enzym 5α-reductase-type 2. Dit enzym zorgt voor de omzetting van testosteron in dihydrotestosteron. Androgeenreceptoren zijn gevoeliger voor dihydrotestosteron dan voor testosteron. Dihydrotestosteron is nodig voor de masculinisatie van de externe genitalia en de ontwikkeling van de prostaat. De oorzaak is een mutatie in het SRD5A2 gen dat codeert voor het enzym 5α-reductase type 2. De testiculaire functie is dus niet gestoord en de individuen maken normale hoeveelheden testosteron. Ook de androgeen receptor werkt normaal. Tijdens de puberteit wordt testosteron wel omgezet in DHT omdat andere iso-enzymen van 5α-reductase aanwezig zijn.

De aandoening is autosomaal recessief. Indien beide ouders drager zijn, is de kans op een aangedaan kind 25%.

Bij de geboorte kan er sprake zijn van een vrouwelijk fenotype of atypische genitalia. Als de pasgeborene een vrouwelijk fenotype heeft en de diagnose niet bij de geboorte wordt gesteld, komt de diagnose meestal pas in de puberteit aan het licht wanneer er sprake blijkt van een progressieve clitoromegalie, overmatige mannelijke beharing (hirsutisme) en uitblijven van de menstruatie.

Afhankelijk van de mate van deficiëntie kunnen de uiterlijke geslachtskenmerken variëren van volledig vrouwelijk, met of zonder clitoromegalie tot mannelijk met een micropenis met hypospadie (plasbuis eindigt niet op top van penis).

Mensen met 5α-reductase-2 deficiëntie hebben mannelijke interne genitalia. De testes kunnen in het lieskanaal gepositioneerd zijn en er kan sprake zijn van een normale of gereduceerde spermatogenese. Mogelijk is er een hypoplastische prostaat. Eileiders en uterus zijn afwezig.

Er is weinig tot geen gezichts- en lichaamsbeharing en geen acne.

Door het aanwezige testosteron treedt in de puberteit virilisatie op, omdat omzetting naar DHT kan plaatsvinden via andere iso-enzymen. Virilisatie kan zich uiten in toename van de spiermassa en verlaging van de stem. Er is ontwikkeling van pubisbeharing en een groeispurt. Er vindt geen significante borstontwikkeling plaats.

De meeste kinderen krijgen een vrouwelijke geslachtstoewijzing vanwege de beperkte virilisatie van de externe genitalia. Er bestaat een aanzienlijke kans dat adolescenten onder invloed van testosteron in de puberteit een mannelijke genderidentiteit ontwikkelen, indien er geen gonadectomie heeft plaatsgevonden.

 

Stoornissen in de LH receptor

 

Leydigcelhypoplasie

De testosteronproductie in de testis vindt plaats en de Leydig cellen en wordt gestimuleerd door het hypofysehormoon LH. Dit hormoon werkt via een membraanreceptor de LH receptor op de Leydigcel. De LH receptor wordt gecodeerd door het LHCGR-gen. Dit receptor eiwit dient als receptor voor zowel hCG als LH. hCG stimuleert de ontwikkeling van Leydigcellen in de testes en LH zet deze cellen aan tot productie van androgenen, waaronder testosteron. Mutaties in de LHCGR– receptor veroorzaken hypoplasie van de Leydigcellen, met een verminderde tot afwezige gevoeligheid voor LH tot gevolg. Hierdoor faalt de intra-uteriene en puberale virilisatie. Er zijn meerdere mutaties in de LH receptor beschreven. Mutaties waardoor geen productie van dit receptor eiwit mogelijk is, hebben de meeste consequenties voor de geslachtelijke ontwikkeling. Daarnaast bestaan er ook mutaties waarbij de afwijkingen en symptomen milder zijn.

Overerving gebeurt autosomaal recessief. Als beide ouders drager zijn, is de kans op een aangedaan kind 25%.

Bij de geboorte kan er sprake zijn van een vrouwelijk fenotype of een atypisch genitaal. Als er sprake is van een vrouwelijk uiterlijk en de diagnose niet bij de geboorte wordt gesteld, vindt er meestal in de puberteit onderzoek plaats vanwege uitblijvende ontwikkeling van de secundaire geslachtskenmerken en het uitblijven van de menstruatie (primaire amenorroe).

Bij de complete vorm is er sprake van een vrouwelijk fenotype met een korte, blind eindigende vagina. Bij de partiële vorm bestaat een breed spectrum aan varianten, maar meestal zijn er mannelijke externe genitaliën met micropenis en/of hypospadie.

Mensen met Leydigcelhypoplasie hebben geen uterus en eileiders zijn afwezig. De testes zijn meestal klein en niet ingedaald.

Bij kinderen met de complete vorm van Leydigcelhypoplasie vindt tijdens de puberteit geen ontwikkeling van secundaire geslachtskenmerken plaats.

Er is een aanzienlijke kans dat adolescenten aan wie als kind het vrouwelijke geslacht is toegewezen in de puberteit een mannelijke genderidentiteit ontwikkelen.