skip to Main Content

De naam androgeenongevoeligheidsyndroom geeft precies weer wat AOS inhoudt: dat het lichaam ongevoelig is voor androgenen, ofwel ‘mannelijke hormonen’. Dat manifesteert zich in een aantal lichamelijke kenmerken (de betekenis van het woord syndroom). Die mannelijke hormonen worden door zowel mannen als vrouwen aangemaakt en als vrouwen teveel mannelijke hormonen aanmaken krijgen ze last van overbeharing en een zware stem. Maar ook als vrouwen maar een kleine hoeveelheid aanmaken hebben androgenen invloed op hun lichaam. Zo hebben androgenen hun invloed op de kleur en vorm van de tepels, het zorgt ervoor dat vrouwen oksel- en schaamhaar hebben, het is verantwoordelijk voor jeugdpuistjes en het is blijkbaar ook van invloed op transpiratiegeur. Vrouwen met AOS hebben meestal een dusdanig hoge ongevoeligheid dat ze daar allemaal geen ‘last’van hebben:

  • Geen haar onder de oksels
  • Weinig of geen schaamhaar
  • Geen acné en een jeugdige huid
  • Lichtgekleurde tepels
  • Geen transpiratiegeur
  • Vaak zijn we iets langer dan gemiddeld

 

Diagnose

Soms wordt de diagnose bij de geboorte gesteld omdat het kind wordt geboren met niet-eenduidige geslachtskenmerken of omdat bij een liesbreuk testes worden aangetroffen. Maar vaker wordt de diagnose pas gesteld als wordt onderzocht waarom een meisje niet gaat menstrueren.

Bij verder onderzoek worden in de buik geslachtsklieren (gonaden) aangetroffen die je niet bij een vrouwelijk lichaam zou verwachten. In alle gevallen geldt dat vrouwen met AOS geen kinderen kunnen krijgen.

 

Genetisch defect in het androgeen receptor gen

Bij het androgeenongevoeligheidsyndroom is er sprake van een genetisch defect in het androgeen receptor-gen (AR) dat op het X-chromosoom ligt. Inmiddels zijn er al meer dan duizend verschillende veranderingen (of mutaties) in dit gen ontdekt die stuk voor stuk AOS veroorzaken. Op dit moment biedt DNA-onderzoek 90 tot 95 procent zekerheid. In Nederland wordt het DNA-onderzoek naar AOS uitgevoerd in klinisch genetisch centra van academische ziekenhuizen. Bij het vermoeden van AOS kan een huisarts naar een behandelcentrum met een genetisch laboratorium verwijzen, waarna een klinisch geneticus meer kan vertellen over DNA-onderzoek.

AOS is geen aandoening die je in de loop van je leven opdoet. Al vanaf het moment van de conceptie bevat iedere lichaamscel van een kind met AOS in principe één X-chromosoom met een gemuteerd AR-gen.

 

XX-kinderen

XX-meisjes met één X-chromosoom met een gemuteerd AR-gen zullen geen last van hebben want zij hebben in iedere cel twee X-chromosomen en het defecte AR-gen wordt dan gecompenseerd door het andere AR-gen. Deze meisjes worden geboren met eierstokken en een baarmoeder en kunnen gewoon kinderen krijgen. Maar omdat de helft van hun X-chromosomen een defect AR-gen bevat, is er een 50 procent kans dat ze het defecte gen aan hun kinderen doorgeven. Deze vrouwen worden ‘draagsters’ genoemd.

 

XY-kinderen

Hormonen zijn als de sleutels die op een slot passen. XY-kinderen hebben geen compenserend chromosoom. Daardoor is iedere cel in hun lichaam geheel of gedeeltelijk ongevoelig voor androgenen. Het idee van ‘ongevoeligheid’ voor een hormoon kun je het best voorstellen door aan een slot en een sleutel te denken. Het AR-gen is daarbij het slot en de androgenen zijn de sleutels. Doordat onze androgeen receptoren (de sloten) zijn gemuteerd, passen de hormonen (de sleutels) niet meer. In werkelijkheid is het een ingewikkeld chemisch samenspel van eiwitten, maar het slot/sleutel-idee maakt goed duidelijk wat er gebeurd: de androgenen kunnen onze cellen niet meer aansturen en daardoor kan het lichaam niet vermannelijken.

 

Anti Müllerse gang Hormoon (AMH)

Het lichaam van iemand met AOS is ook niet in staat om eierstokken en een baarmoeder aan te maken. Dat komt doordat het lichaam van XY-kinderen behalve androgenen ook het AMH-hormoon maakt. Het Anti Müllerse gang Inhiberend Hormoon zorgt dat de ook in een XY-kind aanwezige vrouwelijke Müllerse-structuren niet kunnen uitgroeien tot eileiders en een baarmoeder.

 

Erfelijkheid

Vrouwen met XX-chromosomen en een gemuteerd AR-gen hebben 50 procent kans dat ze hun defecte X-chromosoom doorgeven aan hun kinderen. Bij een XY-kind zijn er twee mogelijkheden: bij het XY-kind met het niet-defecte X chromosoom vindt normale geslachtsdifferentiatie plaats en zal dus een jongen zijn, bij het XY-kind met het defecte X-chromosoom zal echter AOS ontstaan. Een XX-kind zal een nieuwe draagster zijn. Dit wordt ‘recessief erfelijk’ genoemd.

In feite is het een kwestie van kansberekening:

  • 25% kans op een XY-kind met een defect AR-gen een dochter die AOS heeft
  • 25% kans op een XY-kind zonder defect AR-gen een zoon
  • 25% kans op een XX-kind met een defect AR-gen een dochter die draagster is
  • 25% kans op een XX-kind zonder defect AR-gen een dochter

Maar niet alle vrouwen met AOS hebben hun defecte X-chromosoom van hun moeder geërfd. In zeventig procent van de gevallen is er sprake van erfelijkheid en in de overige dertig procent is het AR-gen bij het begin van de zwangerschap spontaan gemuteerd.

In het geval van een spontane mutatie zal AOS zich hoogstwaarschijnlijk niet elders in de familie voordoen: de vrouw met AOS is immers onvruchtbaar en omdat het defecte gen niet van de moeder afkomstig zijn is de kans dat ander familieleden het defecte gen hebben nihil.

Als AOS wel elders in de familie voorkomt, dan is dat altijd in de familie van de moeder van het kind met AOS.

Het androgeenongevoeligheidsyndroom (internationaal AIS; androgen insensitivity syndrome) is de meest voorkomende variant van 46, XY DSD. Er wordt onderscheid gemaakt in de complete (CAOS) en partiele (PAOS) vorm.

 

Compleet androgeenongevoeligheidssyndroom (CAOS)

Hoe vaak CAOS voorkomt wordt geschat op 1-5: 100.000 personen met een XY karyotypering. PAOS komt waarschijnlijk net zo vaak voor als CAOS.

Soms geeft een liesbreuk of zwelling van de schaamlippen op kinderleeftijd aanleiding tot nader onderzoek. Histologisch onderzoek toont testisweefsel. Meestal komt androgeenongevoeligheid pas tijdens de adolescentie aan het licht, bij diagnostiek naar het uitblijven van de eerste menstruatie, of vindt onderzoek plaats vanwege een diagnose bij een oudere zus.

Personen met CAOS zien er volledig vrouwelijk uit. De vagina kan variëren van een kuiltje in het buikvlies tot een vagina met normale lengte, maar eindigt altijd blind.

Mensen met CAOS hebben geen uterus, ovaria, eileiders en baarmoedermond. De gonaden of testes bevinden zich in de buikholte of in het lieskanaal.

Testosteronconcentraties zijn binnen of boven de normaalwaarden voor mannen en jongens.

Volwassenen met CAOS zijn doorgaans langer dan gemiddelde vrouwen, maar kleiner dan de gemiddelde man.

Een adolescent met deze aandoening heeft in de puberteit een normale vrouwelijke borstontwikkeling door de omzetting van testosteron naar oestradiol en een groeispurt volgens de normale curve. Ontwikkeling van oestrogeenafhankelijke secundaire geslachtskenmerken vindt plaats doordat een gedeelte van de hoge concentratie testosteron omgezet wordt in oestrogenen.

Kinderen met CAOS worden bijna altijd als meisje opgevoed. Uit onderzoek blijkt dat alle personen met CAOS aan wie het vrouwelijke geslacht was toegewezen zich ook identificeren als vrouw.

 

Partieel androgeenongevoeligheidssyndroom (PAOS)

De klinische variatie bij PAOS is zeer groot en hangt af van de mate van ongevoeligheid voor androgenen. Afwijkingen aan de geslachtsorganen zijn vaak een indicatie voor verder onderzoek, waardoor de kinderarts de diagnose meestal vlak na de geboorte stelt.

Kinderen met PAOS hebben meestal een atypisch geslacht. Er zijn hierbij grote variaties mogelijk, uiteenlopend van een bijna volledig vrouwelijk tot een meer mannelijk uiterlijk.

Mensen met PAOS hebben geen uterus, ovaria, eileiders en baarmoedermond. De testes bevinden zich in de buikholte of in het lieskanaal.

In het geval van PAOS is het lichaam in beperkte mate in staat om te reageren op hormonen als testosteron en dihydrotestosteron.

Door de gedeeltelijke gevoeligheid voor testosteron treedt in de puberteit virilisatie op, tenzij in de kinderjaren de gonaden zijn verwijderd.

Geslachtstoewijzing kan zowel mannelijk als vrouwelijk zijn. Kinderen met virilisatieverschijnselen bij de geboorte hebben meer kans om later een mannelijke genderidentiteit te ontwikkelen. Hierbij speelt de verhoogde kans op androgenisatie van de hersenen een rol.

 

Gradaties

In 1995 hebben Charmian Quigley en Frank French in het artikel ‘Androgen Receptor Defects: Historical, Clinical and Molecular Perspectives’ (Endrocine Reviews. 1995. vol. 16, no. 3 p271-321) een overzicht gepubliceerd van zeven gradaties van AOS. Deze indeling is gebaseerd op de zogenaamde ‘Prader classificatie’ die bij Congenital Andrenal Hyperplasia (CAH) of in het Nederlands AGS (adrenogenitaal syndroom) wordt gebruikt.

Dit is slechts één manier om de AOS-gradaties weer te geven. De indeling is geheel op de uiterlijke verschijningsvorm is gebaseerd en is niet automatisch een indicatie voor de mate van androgeen ongevoeligheid.

Hoewel exacte getallen ontbreken, wordt aangenomen dat bij AOS in 90 procent van de gevallen sprake is van gradatie 7 (compleet AOS) of gradatie 6. Het is onbekend welke percentages gelden bij de overige Disorders of Sex Development.

  • Gradatie 1: Partieel AOS met geheel mannelijke geslachtskenmerken

Deze aanduiding wordt gebruikt voor mensen die normale mannelijke uitwendige geslachtsorganen hebben, maar waarbij een minimale ongevoeligheid voor androgenen heeft geleid tot onvruchtbaarheid – er wordt door de hormonale effecten van de androgeen ongevoeligheid geen sperma aangemaakt – en een verminderde vermannelijking tijdens de puberteit. Mannen met het Kennedy-syndroom kunnen tot deze groep worden gerekend.

  • Gradatie 2: Partieel AOS met vrijwel geheel mannelijke geslachtskenmerken

Hoewel de uitwendige geslachtsorganen duidelijk als mannelijk kunnen worden aangeduid, zal bij deze gradatie een lichte vorm van onvolledige vermannelijking optreden, bijvoorbeeld in de vorm van een geïsoleerde hypospadie – waarbij de opening van de plasbuis niet aan de bovenkant van de penis ligt.

  • Gradatie 3: Partieel AOS met grotendeels mannelijke geslachtskenmerken

De uitwendige geslachtsorganen hebben bij gradatie 3 nog steeds een duidelijk mannelijke vorm, maar met een ernstige onvolledige vermannelijking die zichtbaar is in de vorm van perineale hypospadie (de opening van de plasbuis ligt geheel onderaan de penis), een kleine penis, niet ingedaalde testis en/of een gedeeltelijk gesloten scrotum. Tot deze vorm wordt ook het Reifenstein-syndroom gerekend.

  • Gradatie 4: Partieel AOS met ambivalente geslachtskenmerken

Bij gradatie 4 is het niet duidelijk of er sprake is van een grote clitoris of van een kleine penis. Bovendien is er bij deze gradatie meestal sprake van een urogenitale sinus met een perineale ruimte, ofwel een soort vagina, terwijl de labioscrotale plooien – de basis voor zowel de schaamlippen als het scrotum – vanaf de achterzijde gedeeltelijk aan elkaar gegroeid zijn.

  • Gradatie 5: Partieel AOS met grotendeels vrouwelijke geslachtskenmerken

Door een minimale invloed van androgenen is bij gradatie 5 nauwelijks vermannelijking van de externe geslachtsorganen opgetreden. Dat het lichaam enigszins gevoelig is voor androgenen, uit zich in een licht vergrote clitoris en/of schaamlippen die vanaf de achterzijde enigszins aan elkaar gegroeid zijn. Er is sprake van een aparte urethra – de urine-uitgang – en een vaginale holte.

  • Gradatie 6: Partieel AOS met geheel vrouwelijke geslachtskenmerken

Doordat een kind met AOS gradatie 6 bij de geboorte volledig vrouwelijke uitwendige geslachtsorganen heeft, lijkt het alsof er sprake is van volledige ongevoeligheid voor androgenen. Echter, bij deze gradatie zal in de puberteit androgeenafhankelijke okselbeharing en/of schaamhaar gaan groeien, zodat moet worden aangenomen dat er toch sprake is van enige androgeengevoeligheid.

  • Gradatie 7: Compleet AOS met geheel vrouwelijke geslachtskenmerken

Tot aan de puberteit is het niet mogelijk een onderscheid te maken tussen gradatie 6 en gradatie 7. Overigens is het volgens Quigley en French mogelijk dat ‘schaamhaar’ zonder de invloed van androgenen groeit. Dit haar is zachter, minder ruw, korter en anders van structuur dan het echte schaamhaar en kan ook bij CAOS voorkomen.

Tot aan de puberteit is het niet mogelijk een onderscheid te maken tussen gradatie 6 en gradatie 7. Overigens is het volgens Quigley en French mogelijk dat ‘schaamhaar’ zonder de invloed van androgenen groeit. Dit haar is zachter, minder ruw, korter en anders van structuur dan het echte schaamhaar en kan ook bij CAOS voorkomen.

Bron: The Laboratories for Reproductive Biology, The University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, North Carolina 27599-7500, USA.

Back To Top
Zoeken